表皮生长因子受体外显子20插入突变是非小细胞肺癌中一个特殊且棘手的亚型约占全部EGFR突变的4%至10%。与对靶向治疗敏感的19外显子缺失和21外显子L858R突变不同外显子20插入突变改变了EGFR激酶域的ATP结合口袋结构使得传统的EGFR酪氨酸激酶抑制剂难以有效结合。在2021年之前这部分患者的一线治疗与无驱动基因患者无异以铂类化疗为主疗效有限中位无进展生存期通常不足7个月。更残酷的是化疗进展后患者几乎没有有效的后续治疗选择。2021年9月15日美国FDA加速批准了武田公司研发的莫博替尼商品名Exkivity通用名Mobocertinib为这部分患者带来了首个专门针对外显子20插入突变的口服靶向药物。莫博替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂专门设计用于选择性靶向EGFR外显子20插入突变。与野生型EGFR相比莫博替尼对携带外显子20插入突变的EGFR具有更高的亲和力能够在较低浓度下抑制突变受体的活性同时减少对正常EGFR的抑制从而降低皮疹和腹泻等常见不良反应。在细胞实验中莫博替尼对不同外显子20插入突变变体的抑制浓度仅为野生型的1.5至10倍显示出良好的选择性。FDA加速批准莫博替尼的依据是1/2期临床试验数据。该研究纳入了114名既往接受过含铂化疗、携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。结果显示独立评审委员会评估的客观缓解率达到28%中位缓解持续时间为15.8个月中位无进展生存期为7.3个月中位总生存期为20.2个月。对于一群化疗失败、几乎无药可用的患者来说28%的缓解率和20.2个月的中位总生存期意味着超过四分之一的患者肿瘤出现了明确缩小意味着生存期从化疗时代的不足1年延长到接近2年。2023年1月莫博替尼获得中国国家药品监督管理局批准成为中国首个也是当时唯一一个用于该适应症的药物。莫博替尼的推荐剂量为160毫克每日一次口服。最常见的不良反应是腹泻发生率约92%其中3级及以上腹泻约占20%。皮疹、甲沟炎和食欲下降也较为常见。这些不良反应虽然发生率较高但多数可通过支持治疗和剂量调整得到控制。作为同类首创的口服酪氨酸激酶抑制剂莫博替尼的历史意义在于它首次证明了EGFR外显子20插入突变是可以被小分子药物精准靶向的。虽然其后续命运充满波折但它在2021年打开的这扇门为后续舒沃替尼等药物的开发和获批奠定了基础。对于一位化疗失败、基因检测发现外显子20插入突变的肺癌患者来说莫博替尼在2021年带来的28%缓解率意味着精准医学终于覆盖到了这一长期被忽视的突变类型意味着即使在最艰难的时刻创新的脚步从未停止。