程序性死亡配体1PD-L1抗体作为免疫检查点抑制剂传统上被认为通过阻断肿瘤细胞PD-L1与T细胞PD-1结合来恢复抗肿瘤免疫。然而近期研究表明PD-L1抗体还可通过直接作用于肿瘤相关巨噬细胞TAM表面的PD-L1解除其内源性抑制信号激活巨噬细胞向促炎表型转化从而发挥不依赖于T细胞的抗肿瘤效应。一、巨噬细胞PD-L1信号一种被忽视的内源性抑制通路如何被揭示程序性死亡配体1是免疫检查点PD-1的主要配体在多种细胞类型中表达包括肿瘤细胞和免疫细胞。传统观点认为PD-L1抗体的抗肿瘤效应主要通过阻断PD-L1与T细胞上PD-1的结合恢复T细胞的抗肿瘤活性。然而越来越多的证据表明肿瘤相关巨噬细胞表面PD-L1的表达水平同样可以预测PD-1/PD-L1抗体的效果。在某些研究中无论肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平如何均可观察到PD-L1抗体的抗肿瘤药效。这一现象提示PD-L1抗体可能存在独立于T细胞的作用机制。二、PD-L1抗体如何直接激活巨噬细胞并改变其表型研究者通过分离小鼠骨髓来源的巨噬细胞以PD-L1抗体处理后观察到了一系列功能性变化巨噬细胞表达高水平的PD-L1和CD80但自身不表达PD-1细胞体积增大增殖和活力增加MHCII和CD86共刺激分子表达上调TNFα和IL-12等促炎细胞因子分泌增加。这些结果表明PD-L1抗体可直接激活巨噬细胞并促使其向促炎表型转化。为探究这是激活还是阻断效应研究者利用可溶性PD-1和CD80两种天然配体与巨噬细胞孵育观察到类似激活效果。通过Fc受体阻断实验排除抗体Fc段介导的效应确认该作用来源于对PD-L1信号通路的直接干预。在PD-L1敲除小鼠的巨噬细胞中MHCII表达和细胞增殖同样显著增加进一步支持PD-L1在巨噬细胞中传递内源性抑制信号的观点。三、mTOR信号通路在PD-L1抗体介导的巨噬细胞激活中扮演何种角色机制层面研究者发现PD-L1抗体对巨噬细胞的促进作用可被mTOR抑制剂如rapamycin和torin2阻断。同时PD-L1抗体处理可观察到Akt和mTOR磷酸化水平升高。这些结果揭示了一个新的调控轴PD-L1在巨噬细胞中通过抑制mTOR依赖性的胞内代谢过程来维持细胞的静息或抑制状态而PD-L1抗体通过解除这种抑制重新激活巨噬细胞的代谢和功能。四、PD-1抗体与PD-L1抗体作用机制是否完全相同在B16黑色素瘤移植瘤模型PD-1抗体在该模型中响应不佳中研究者比较了两种抗体的单用及联用效果PD-1抗体单用组完全缓解率为0%PD-L1抗体单用组为13%而联用组完全缓解率达到50%。这一差异在T细胞功能缺失的RAG-/-小鼠中进一步得到印证PD-L1抗体仍能减缓肿瘤生长并上调巨噬细胞活化标志物而PD-1抗体在该模型中无法发挥作用。这些结果提示PD-1和PD-L1抗体的作用机制存在显著差异PD-1抗体主要通过恢复T细胞功能发挥作用而PD-L1抗体除阻断PD-1/PD-L1通路外还可通过直接激活巨噬细胞的PD-L1内源性信号通路来重塑肿瘤微环境。PD-L1抗体通过靶向巨噬细胞PD-L1信号解除其对mTOR通路的抑制从而激活巨噬细胞向促炎表型转化这一不依赖T细胞的机制为PD-L1抗体的抗肿瘤效应提供了全新解释。理解PD-1与PD-L1抗体在作用机制上的差异对于优化联合治疗策略、提高临床应答率具有重要意义。在PD-L1分子的功能研究与免疫检查点机制解析中高特异性的重组单克隆抗体是实现精准检测和功能验证的基础。